La familia Lercaro representa a la más alta élite social de Canarias en el siglo XVI. Inscritos en el Libro de Oro de la República de Génova, se instalan en La Laguna como consecuencia de su actividad comercial por el atlántico. Su poder económico y social se vio fortalecido por la política de alianzas matrimoniales, vinculándose a las principales casas de nobleza isleña.

Tal es el caso de Francisco Lercaro de León a quién, casado con Catalina Justiniani y Justiniani, se le debe la construcción del palacio a partir de 1593. Este se levantará sobre el solar inicialmente ocupado por la casa del escribano público Gaspar Justiniano

El inmueble fue vivienda familiar, pero en épocas más contemporáneas tuvo otros usos: albergue militar, aula universitaria, colegio de primera enseñanza, y zapatería, carpintería y fragua. Desde 1993, tras un proceso restaurador, se convierte en museo; siendo actualmente Museo de Antropología e Historia de Tenerife.

En el edificio destaca la fachada de mampostería con cuerpo central de cantería y alero de teja. La portada tiene una pequeña cornisa sobresaliente, sostenida por pequeñas ménsulas, con decoración de aros entre éstas, y el escudo de los Lercaro en su centro. De los extremos de la cornisa arranca un frontón partido que termina en dos elegantes volutas, muy propio de los tratadistas de la arquitectura de Serlio y Vignola. La parte alta prolonga el almohadillado característico que delimita la portada, rematándose el conjunto mediante un frontón abierto y curvilíneo con flameros, que remata en dos roleos enroscados en espiral. Todo ello culmina en una decoración con pináculos en forma de jarrón. Destaca el esgrafiado característico de los palacios genoveses, descubierto durante los trabajos de rehabilitación del edificio. La portada descrita recuerda que Tenerife no fue ajeno al proceso de recepción de la arquitectura clásica difundida desde Italia al resto de Europa, a partir de los tratados de Vitrubio, Serlio y Sagredo.

El lenguaje tardorenacentista-manierista de la portada tiene su prolongación, en primer lugar, en las jambas y dinteles de la puerta del zaguán.

En ella se representan unos frescos, aplicados al temple sobre una finísima preparación de yeso que cubre la piedra y que actúa como base, con motivos decorativos muy sencillos, consistentes en arquitecturas fingidas, en las jambas, y guirnaldas en los dinteles.

Atravesando el zaguán, a la izquierda se halla la escalera principal, construida con la misma piedra con la que se edificó el pórtico y las pilastras del patio. Tiene como soporte una bóveda y un arco de medio punto, rematada en su parte superior con una sugestiva solución italianizante de doble arcada de madera. Traspasada la puerta principal se accede al patio central. De las siete columnas que lo rodean, alternan unas en piedra con otras de madera. Destacan, en los antepechos del corredor de la planta alta, unos paneles de madera labrados con motivos vegetales. Igualmente llamativos son los elementos decorativos de las galerías superiores del patio central.

El Palacio de Lercaro es Bien de Interés Cultural, con la categoría de Monumento, desde el 29 de abril de 2008.